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注册领取19元体验金:注册领取19元体验金卫生毒理学团队在系统毒理学领域再取新进展

来源: 发布时间:2023-11-10 13:48:46

  近期,注册领取19元体验金于典科教授团队基于系统毒理学研究思路,整合典型肝损伤物质的临床病例、生化指标、动物组学、分子通路等多维数据,借助数学模型和计算机模型,构建了一个基于机制的肝损伤预测模型,并对模型进行了验证和优化。相关研究成果以“An entropy weight method to integrate big omics and mechanistically evaluate DILI”为题发表在肝病学顶级期刊Hepatology上(文章doi:10.1097/HEP.0000000000000628),于典科教授为本文的通讯作者,靳远老师和硕士研究生首莹清为本文的共同第一作者。

  作为化学性肝损伤中最具代表性的一种,药物诱导的肝损伤(Drug-induced Liver Injury, DILI)虽然发生率不高,但一直是公众健康面临的巨大挑战,也是制药行业临床和临床前药物开发失败的主要原因之一。在临床前毒理学研究领域,药物安全数据长期以来一直依赖于药物作用报告和动物测试模型,这些数据或难以提供机制信息,或缺少人类相关性。随着机制毒理学日渐重要的作用,DILI的发生机制是一个亟待解决的研究空白。

  在毒理学领域,“毒性通路”是一个受到广泛关注的概念,它指的是导致毒性结局时细胞内生物学通路的扰动,是对分子机制的级联描述。在《二十一世纪毒性测试:愿景与策略》这本获得世界共识的指南中,化学品的毒性测试范式需要、且正在经历转变,将以基于毒作用机制(毒性通路)的、高通量毒性测试取代基于动物终点效应的低通量测试;同时,组学技术和系统毒理学的发展也使我们能够更整体、更深入地了解机体面对外源化学刺激时的应答。然而,围绕毒性通路的研究需要合理的策略将早已广泛应用的组学技术进行融合和应用;当多条通路指向毒性结局时,也需要合适的方法来量化各通路的贡献,更好地理解机体应答,从而进行更准确的毒性测试。

  本研究首先将典型肝损伤物质的组学信息进行整合,提炼11条共性通路,系统概括DILI发生时的各种细胞应答(包括毒性反应和适应性反应),构建了一个基于机制的DILI预测模型。接下来,利用熵值法这一数学模型将差异基因赋权,表征某一通路内各基因差异表达对该通路整体扰动的贡献;并利用可解释的机器学习模型将通路赋权,表征多条通路扰动对损伤发生的贡献,从而从整体上更准确地表征DILI结局。最后,我们将构建好的模型用于89个药物样品点(61个阳性+ 28个阴性)的预测。基于“对毒性机制越了解、对毒性预测越准确”的理念,模型可达到86%或更高的精确度。

  总之,毒物可能是无穷的,但毒性规律一定是有限的。在系统毒理学这个理论的指导下,本课题整合毒理学大数据,结合数学和计算机模型,将毒性通路量化,使其可以同步表征生化指标(如血清ALT的上升),实现了“不依赖动物终点效应”的药物肝损伤预测,也是使早已广泛使用的组学技术助力毒性测试的尝试。该研究可以为临床前药物开发、机制毒理学、数据整合模型开发等多个领域提供科学价值。

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